、天正十二年（1584年）的小牧长久手之战和天正十八年（1590年）的小田原之战，战功显赫。
文禄二年（1593年），开始担任德川家康三子德川秀忠的家老。
文禄三年（1594年），父亲忠世去世，大久保忠邻成为了大久保氏的家督，继承了相模国小田原石的领地。
庆长五年（1600年），关原合战中，随德川秀忠率领的东军主力从中山道迸发，途中建议德川秀忠包围信浓国的上田城，与西军真田昌幸对峙，与主张放弃进攻、速往关原的本多正信产生意见分歧。
庆长六年（1601年），被加封高崎藩石领地，坚辞不受。
庆长十五年（1610年），担任江户幕府的老中，成为了二代将军德川秀忠政权的掌权派，与代表骏府城大御所影响力的本多正信对立，幕府形成了‘二元政治"。
庆长十七年（1612年）的冈本大八事件和庆长十九年（1614年）的大久保长安事件中，大久保忠邻受到牵连，因此领地遭改易，并被流放到近江国，由井伊直孝看管，仅配给近江国栗太郡中村乡的5000石知行地，而后出家，法号溪庵道白。